Comunicare stiintifica de Francesca Ceradini – Parent Project Onsul Italia
De la noile descoperiri in cercetarea de baza, la studiile clinice în curs de desfășurare la diacnosticarea centralizata a pacientilor în cercetarea clinica, acestea au fost temele prezentate la a XIV-a Conferință Internațională privind distrofia musculară Duchenne și Becker de la Roma.
La fel ca în fiecare an, asociația părinților cu copii și adolescenți care suferă de distrofie musculară Duchenne și Becker, a reunit cercetatori, medici, companii farmaceutice, reprezentanți ai agențiilor de reglementare și pacienți din întreaga lume, pentru o reuniune de actualizare, aprofundate și comparare a patologiei. Discuțiile și abordate si rezultate
raportate în cadrul conferinței, au arătat că o rețea densă de colaborări poate accelera
cercetarea științifică si clinică.
Distrofia musculare Duchenne (DMD) este o boala genetica rara, cea mai grava din distrofiile musculare, cauzata de lipsa unei proteine musculare, distrofina, ceea ce implică o progresivă slabire a muschilor încă din copilarie, care duce în final la imobilitate. DMD afecteaza în mod specific țesutului muscular scheletic, inclusiv pe cel respirator și pe cel al inimii. Boala afecteaza numai bărbații si are o incidenta mare de 1 la 3.300 la barbati, iar speranța de viață chiar s-a dublat în ultimii ani, dar nu se depășește media de 25-30 de ani.
De la terapii inovatoare la studiile clinice
La conferință a fost deschisă cu o sesiune dedicată cercetării de bază, cu accent pe editarea genomica, veste mare în domeniul ingineriei genetice și o mare promisiune pentru viitor pentru
terapiile aplicate la diferite boli. Tehnica de editare genomică se bazează pe sistemul Crisp,
oferind o serie de rezultate promițătoare, de asemenea, în domeniul Duchenne. Cercetătoarea americana Rhonda Bassel-Duby de la Southern Medical Center de la Universitatea Texas din Dallas, a prezentat studiul publicat in decembrie in Science ca cercetarea este inca in faza de preclinice. Experimentele s-au efectuat pe soareci ca si la DMD, dar datele sunt interesante și reprezintă testul preliminar pentru utilizarea Crisp ca o posibial terapie pentru distrofia musculară Duchenne. “Acum, cea mai mare provocare, este să se treacă de la cercetare pe soareci la aplicarea pe oameni “, a spus Rhonda Bassel-Duby,” drumul este încă lung, tehnica ar trebui să fie evaluata în continuare și optimizată, dar premisele sunt foarte bune. “
Accentul s-a mutat apoi la actualizări ale studiilor clinice în curs de desfășurare la nivel internațional. În ultimii zece ani, a existat o creștere exponențială a cercetării în Duchenne, etapa în cazul în care rezultatele cercetărilor de bază sunt folosite și transferate în cadrul experimentelor clinice. “Ne confruntăm cu un moment important”, a declarat Filippo Buccella Președinte al Proiectului Onlus “, după ani de așteptare, în cele din urmă avem nu numai disponibilitatea unui prim medicament pentru a lupta impotriva progresiei bolii, dar, de asemenea, un număr mare de abordări experimentale care sperăm că va deveni în curând disponibile pentru toți pacienții “. Acum sunt cincizeci de proiecte de cercetare axate pe abordari terapeutice noi pentru DMD , în lume, care au trecut de la studiile preclinice la studiile clinice, si aproximativ o treime din acestea experimente au fost lansate în Italia. In domeniul distrofiei Duchenne dispare cliseul ca Italia ar printre unltimele in cercetarile stiintifice inernationale.
Nu numai Italia este în prima linie în ceea ce privește studiile clinice, dar, de asemenea, este țara în care au fost proiectate unele studii de baza si abordari terapeutice care sunt în prima linie in Cercetarea privind Duchenne la nivel mondial.
În această privință, Giulio Cossu, care lucrează de mai mulți ani, in principal pe terapia celulă pentru a vedea DMD, a prezentat rezultatele studiului clinic care au început în anul 2011, sa încheiat în 2013, și ale căror date au fost publicate în decembrie anul trecut. Acesta este prima încercare mondială de transplantul de celule stem la pacienții cu DMD, celulele stem sunt prelevate de la un donator sănătos și immunocompatibile injectat în pacient. Cercetarea se bazează pe utilizarea mesoangioblasts, celule stem specifice în mod normal asociate cu vasele de sânge și capabile de regenerare a țesutului muscular deteriorat și restaurează funcționalitatea.
Faza 1/2 Studiul clinic a fost realizat pe 5 pacienți DMD și a dat rezultate bune si sigure, dar datele cu privire la eficacitatea au fost mai puțin satisfăcătoare. Echipa lui Giulio Cossu este acum implicata în revizuirea și regândirea unor puncte fundamentale ale protocolului de testare, apoi să fie capabila de a restructura și de a lansa un nou proces care demonstreaza eficacitatea terapiei.
O alta cercetare tot in italia este prezentat de Givinostat, un inhibitor al histon deacetilazei
(HDAC), care permite tesutul muscular de a răspunde la daunele provocate de Duchenne cu mecanism de regenerare capabil de a reduce procesul de inflamație și fibroză tipică a
patologiei. Givinostat este o molecula dezvoltata de compania farmaceutica Italfarmaco și se bazează pe ani de cercetare de bază realizate de către echipa Pier Lorenzo Puri. În cadrul conferinței, au fost prezentate datele.
Faza 2 studiu clinic facut pe 20 de copii cu DMD. tratamentul cu Givinostat creste în mod semnificativ cantitatea de fibre musculare prezente, si scade fibroza si necroza tesutului muscular. Pe baza acestor rezultate pozitive, Italfarmaco planifica un nou studiu clinic respectiv
Faza 3, care va începe în a doua jumătate a anului 2016, care urmează să fie efectuată în sprijinul unei cereri de înregistrare de medicamente în Europa și Statele Unite ale Americii.
Prima victorie reală care provine din studiile clinice cu privire la Duchenne este numit Translarna, primul medicament pentru DMD fiind responsabilitatea exclusivă a Serviciului Național de sanatate prin Legea 648/96. Vorbes de o molecula mica, dezvoltată de compania biofarmaceutice PTC Therapeutics, careintervine in mecanismele moleculare implicate în citire de gene si traducerea lor in proteine. Printre diferitele tipuri de mutatii care pot afecta gena distrofina, cauzata de DMD, există mutație “nonsens”, care implică introducerea
unui semnal de oprire într-o zonă interioară a genei. Această mutație determină întreruperea prematură a citirii genei cu producerea consecutivă a unei forme mai scurte, ceea ce face ca distrofina sa fie nefunctionala.
Translarna acționează direct asupra daunei genetice, mascând aceasta mutatie si, astfel, permițând formarea de proteine funcționale. În 2014, Translarna a acordat o autorizație condiționată de introducere pe piață de către (Agenția Europeană pentru Medicamente) EMA pentru utilizare la pacienții cu DMD in varsta de cinci ani și cu mutație nonsens. Datele prezentate la conferința privind studiu clinic de faza 3 de confirmare care au validat siguranța și eficacitatea tratamentului evidențiat în studiile anterioare.
O altă trăsătură importantă a studiilor clinice pentru Duchenne se bazeaza pe o abordare numită exonul sărind skipping, (literalmente tradus ca “salt exon”), o strategie terapeutică care exploatează molecule antisens pentru a corecta unele mutatii genetice responsabile pentru DMD. Atunci când O mutație modifică cadrul de citire al genei distrofinei este mai mult producerea de proteine funcțional, cadrul de citire propriu poate fi restabilită prin îndepărtarea direct a unul sau mai mulți exoni (particule codificate ale genei). La sfârșitul acestei “operațiuni moleculare”, distrofina produsă va fi mai mult sau mai puțin decât în mod normal, dar poate îndeplini în continuare funcția musculară. Pornind de la aceeași observare, dar folosind molecule diferite, cele doua companii americane biofarmaceutice BioMarin si Sarepta Therapeutics au dezvoltat de-a lungul anilor o serie de molecule antisens specifice pentru mutații diferite. Printre acestea, drisapersen și eteplirsen, respectiv, produs de
BioMarin si Sareta Therapeutics, sunt orientate spre sărirea exon 51 și se află în faza
mai mult a unui studiu clinic avansat (faza 3). Ambele companii au prezentatconferinte biofarmaceutice, cele mai recente actualizări privind evaluarea de către FDA (Food & Drug
Administrarea) și EMA pentru autorizarea acestora de a comercializa medicamente. pentru
drisapersen procesul de evaluare este încă în desfășurare în Europa, și s-a încheiat în mod negativ în Statele Unite ale Americii, deoarece FDA a constatat că, în forma sa actuală, depunerea unei cereri nu este încă gata pentru aprobare. In schimb dialogul eteplirsen, la momentul respectiv, a început numai cu Autoritățile de reglementare din SUA sunt încă in examinarea tuturor informațiilor prezentate. O noutate in studiile clinice este că această abordare terapeutică va fi inclusă în studiile viitoare pentru copii mici cu mobilitate limitată.
Altă moleculă nu a fost încă aprobată, dar care îndeplineste condițiile de eficiență și de siguranță necesare pentru o posibilă autorizare este Raxone, denumire farmaceutica idebenonă. Este o molecula mica, produsă de o companie farmaceutica elvețiana Santhera Pharmaceuticals, care, Acesta acționează prin sprijinirea procesului de producere a energiei în interiorul celulei. Rezultatele studiu clinic faza 3 la nivel internațional au arătat consecințele medicamentului în ceea ce privește incetinirea pierderii functiei pulmonare la pacienții cu DMD. O descoperire importantă,afecteaza afectarea abilităție de respiratie autonome cu progresia bolii. Santhera a inițiat un dialog cu autoritățile de reglementare să procedeze cât mai curând posibil, cu procesul de aprobare a medicamentului pentru Duchenne.
În ceea ce privește studiile clinice au avansat incet, dar încă promițător. Au fost prezentate datele unei serii de medicamente experimentale, de nouă generație. De exemplu, VBP 15 și CAT 1004 sunt medicamente care se leagă de înaltă potenta anti-inflamatorie, in timp ce minimizează efectele secundare. VBP15 și CAT1004 sunt dezvoltate de companiile din SUA și ReveraGen Catabasis. Eu sunt în prezent în stadiul experimental 1 și 2. Scopul este ca în loc să crească masa musculară, molecule dezvoltate Pfizer si Bristol-Myers Squibb, PF 06252616, respectiv, în studiile clinice faza 2 si BMS-986 089 în faza 1/2. Ambele molecule se leagă selectiv la myostatin, o proteina produsa de celulele musculare care blochează creșterea și diferențierea. Ideea de baza este de a promova o mai buna functie musculară oferind mai mult în masă.
De la diagnostic la preluare a pacientului
Dar conferința nu a vorbitnumai despre cercetare si posibile terapii viitoare au avut loc o serie de mese rotunde deoarece ele ne-au permis să exploram unele aspecte cheie ale sarcinilor globale a apacientului cu DMD / Bmd. Mesajul transmis de către mama tare și clar cu ajutorul proiectului Onlus este că trebuie să ne ieșim din conceptul de tratament ca o pastila. Luând la cunostinta ca o parte a tratamentului, trebuie sa înceapă cât mai curând posibil și să fie efectuat în mod constant și cu o abordare multidisciplinara adecvata. “Este adevărat că speranța de viață a unui băiat cu distrofie a crescut considerabil în ultimii ani “, a declarat Filippo Buccella Președinte al Proiectul Onlus “, dar cei cu DMD continuă să moară la15 de ani, dacă nu urmeaza calea corectă multidisciplinara indicata de liniile de ghidare”
Atentia a fost concentrata inițial asupra importanței diagnosticării precoce, care să permită o
responsabilitate imediată luata pentru copil. În ciuda tuturor progreselor realizate, diagnosticul de distrofie Duchenne și Becker musculară se descoperă prea târziu, cei mai mulți dintre copii au un diagnostic definitiv între 4 și 6 ani. Utilizarea de cortizon este în prezent singura terapie universal utilizat pentru Duchenne, lucreaza în principal prin acționarea asupra proceselor anti-inflamatorii, deși aceasta nu este o terapie care sa opreasca boala, mai degraba decat un tratament paliativ care încetinește degenerarea musculară provizoriu. Dacă credeți că administrarea de steroizi a început acum, în jurul varstei de 5 ani, iar înainte de începe procesul de reabilitare, este clar că o diagnosticare la vârsta de 4-6 ani reprezintă o întârziere extremă. Copiii cu Duchenne trebuie să fie foarte mici un retard motor și adesea o întârziere cognitivă, să înceapă prematur o cale de reabilitare dedicat problemelor psihomotorii este esențială pentru a aborda mai bine boala. Un diagnostic timpuriu este de asemenea critică pentru planificarea familială, mama unui copil cu DMD. Ea are o șansă de 70% să fie purtătoarea bolii și poate genera apoi mai mulți copii cu Duchenne.
Acest discurs se referă la necesitatea de a dezvolta și de a planifica un program de screening neonatal, sprijinit de Serviciul National de sanatate, un program care există deja sau se află in discuție la nivel instituțional pentru alte boli rare. Există unele studii în curs de desfășurare pentru a evalua modul în care screening-ul ar putea fi realizat în așa fel încât să fie accesibilă tuturor, eficient, rapid și ieftin. Printre altele, datele extrapolate dintr-un posibil screening-ul neonatal ar fi valoroase și acestea ar trebui să elimine decalajul mare, care este în prezent încă în Italia: nu există date oficiale cu privire la numărul persoanelor care suferă de distrofie musculară Duchenne și Becker. Screening-ul neonatal este o tema cheie pe care proiectul Onsul isi concentrează atenția de mai mulți ani pentru a începe un dialog cu instituțiile.
Rolul central al pacientului în cercetarea clinică
Un alt aspect important cu care se confruntă comunitatea internațională Duchenne
trebuie să includă în studiile clinice la pacientii care sunt, la momentul respectiv, aproape exclusi de la toate studiile, adică copii sub vârsta de 5 ani si copiiicare nu merg. Una dintre primele limite la această schimbare este lipsa de scali adecvate și valide de evaluare pentru aceasta grupa de pacienți. Pentru a determina siguranța și eficacitatea unui medicament, de fapt, rezultatele cercetărilor clinice trebuie să reflecte “outcome measures”(măsuri rezultate), de asemenea, menționate ca “punct final” sau “măsuri de rezultat”, măsuri care sunt recunoscute pe plan internațional. În această privință au inceput o serie de studii pentru a identifica și a defini scalele de evaluare privind mobilitatea copiilor prescolari, precum și capacitatea de a misca umărul, brațul, încheietura mâinii și degetele, la băieții care și-au pierdut capacitatea de a merge.
Să definească măsurile rezultate in mod corect în studiul clinic deoarece acest lucru poate sa depinda progresul. Din păcate, în ultimul an, succesele au început să vadă un serie de eșecuri în cursul procesului pe Duchenne. Se face delimitatea importantelor studii de proiectare clinică, astfel încât să fie cât mai relevant pentru aceiași pacienți și, prin urmare, mai eficienta care pot demonstra că terapia estel de a îmbunătăți calitatea vieții lor. O comparație intre industriile farmaceutica si clinici cu pacienti a prezentat un concept foarte clar:
pentru a evalua prioritățile terapeutice trebuie să fie pacienți, care trebuie să fie o parte activă a deciziilor și politicile de reglementare în domeniul de medicamente si terapii. Acest lucru a deschis problema centralitate pacientului în cercetarea clinică. În această fază, o cooperare strânsă între clinicieni și organizațiile de pacienți vor permite evidențierea priorităților și nevoilor specifice ale persoanelor care trăiesc zilnic cu patologie în evoluția sa. Următorul pas va fi de a iniția un dialog cu agențiile de reglementare pentru a aspira la proces în conformitate cu acest nou concept.
Cuvintele-cheie ale acestei lungă întâlnire de două zile au fost sinergia și schimbare. In timpul
conferinței au fost evidențiate o serie de rezultate care sunt deznodamantul unei lucrări extraordinare efectuate de către comunitatea Duchenne. De-a lungul anilor s-a creat o rețea extinsă de colaborări, cu caracter național și internațional, incluzand cercetători, medici, specialiști, companii farmaceutice, instituții și asociații de pacienți, care acționează ca un catalizator pentru a accelera cercetarea științifică și clinică. In această panoramă, proiectul Onlus a reușit să facă pe cei bolnavi și familiile lor, o parte activă a. Acest catalizator complex delicat, dar eficient și de a face un model de Duchenne de excelență pentru a exporta domeniul bolilor rare.
Articolul tradus din italiana